Să-i spunem David; numele este fictiv, dar cazul este real. Tânăr (27 de ani), înalt (peste 1,82 cm), masiv (peste 108 kg) fără a fi gras, mai de grabă plin de muşchi dezvoltaţi prin ridicatul greutăţilor, nu fuma şi nu consuma alcool.

Cu toate acestea, David se afla pentru a patra oară în ultimele două luni la camera de gardă, unde doctorii, tot pentru a patra oară, îi spuneau că nu a avut un atac de cord. Ceea ce era minunat. Ar fi fost însă şi mai bine dacă i-ar fi putut spune ce avea.

Mai întâi îşi simţise mâinile şi degetele amorţite. Apoi apăruseră durerile în piept, strângându-l ca o gheară sau făcându-l să respire cu dificultate. Nu trecuse mult de când mama îi murise de un atac de cord şi se gândise că poate i se întâmpla la fel. Aceasta îl împinsese prima dată spre spital. De fiecare dată însă, după ce doctorii bănuiau că e inima, electrocardiograma arăta că nu e nimic în neregulă cu ea, testele de sânge excludeau un infarct, iar testele de efort indicau că e improbabil să aibă un atac de cord prea curând. Şi, cu toate acestea, nimeni nu părea în stare să-i spună ce are.

La această a patra ocazie, medicul de gardă a decis să-l interneze pentru a-i putea pune un diagnostic şi a vedea mai departe ce este de făcut. Tânăra rezidentă care s-a ocupat de el i-a examinat mâinile şi picioarele, despre care se plânsese că-i erau amorţite. Deşi păreau normale, ea a constatat că nu percepeau senzaţii şi că, la lovirea articulaţiilor cu ciocănelul de cauciuc, mişcarea spontană care ar fi trebuit să urmeze nu se producea: pacientul nu avea reflexe. Punându-l să închidă ochii, i-a mişcat degetul mare de la picior în sus sau în jos şi l-a rugat să-i spună în ce sens le mişcase. Pacientul era însă încurcat: nu ştia. Răsfoind prin analizele de la una din vizitele precedente, rezidenta a observat că hemoleucograma indica un număr prea mic al globulelor roşii, pacientul era anemic. Investigând cauza anemiei, a descoperit că nu era anemie falciformă (o formă de anemie în care globulele roşii au formă asemănătoare unei seceri), deşi doi veri de-ai săi muriseră din cauza acestei boli rare; nu avea alte boli congenitale, iar nivelul fierului şi al acidului folic în sânge erau normale.

Medicul avea să descopere însă că nivelul de vitamină B12 din corpul lui David era surprinzător de scăzut: de 10 ori mai mic decât nivelul normal. Enigma era aproape rezolvată, curând diagnosticul era pus: anemie pernicioasă. Sistemul imun al pacientului forma anticorpi împotriva unei proteine cunoscută sub denumirea de factorul intrinsec, care este strict necesară pentru absorbţia vitaminei B12 din alimente. Cum factorul intrinsec era inactivat de anticorpii produşi de propriul corp, vitamina B12 nu putea fi absorbită, iar simptomele lui David erau consecinţa acestui deficit.[1] Ce este această vitamină B12? Şi cine se află în pericolul de a suferi consecinţele deficitului ei?

Ce este vitamina B12?

După cum îi spune numele popular, este o vitamină, adică (etimologic vorbind) o amină a vieţii. Imaginaţi-vă patru clădiri dispuse oarecum într-un patrulater, care formează o piaţetă într-un oraş, iar în mijlocul piaţetei, o statuie minusculă; cam aceasta ar fi structura chimică a vitaminei. Patru cicluri organice conţinând azot (clădirile) şi un atom de cobalt (statuia miniaturală). De fapt, nu există o singură structură chimică, ci cel puţin patru forme uşor diferite ale vitaminei, toate având însă azot (amină organică) şi cobalt, fiind de aceea cunoscute sub numele de cobalamine: hidroxi-cobalamina, cianocobalamina, deoxi-5’-adenozil-cobalamina şi metil-cobalamina, ultimele două fiind formele active în interiorul celulei (altfel spus, primele două sunt convertite la ultimele, pentru a putea fi folosite de celulele organismului).[2]

Organismul uman este incapabil să fabrice vitamina B12, de aceea aceasta trebuie să fie obţinută din surse exogene (exterioare organismului), în mod obișnuit din alimente, mai rar din suplimente alimentare sau medicamente (forme orale sau injectabile ale vitaminei). În general, vitamina B12 nu se găsește în alimentele de origine vegetală, ea fiind singura vitamină care se regăsește în surse aproape exclusiv animale. Trebuie însă spus că nici animalele, nici plantele și nici ciupercile nu pot biosintetiza vitamina B12. Singurele organisme care pot forma vitamina sunt cele microscopice, bacterii și arhebacterii, care deţin enzimele necesare obţinerii ei, iar vitamina din produsele animale este de fapt produsă de aceste microorganisme.[3]

De ce este importantă?

Când vitamina B12 se află în cantităţi insuficiente în organism, ca urmare a proceselor metabolice în care este necesară prezenţa sa, în organism se va acumula o substanţă numită homocisteină, iar sinteza ADN-ului va încetini foarte mult, încetinind şi formarea de noi globule roşii (eritrocite), cu apariţia anemiei megaloblastice, o formă de anemie în care eritrocitele sunt mari, puţine şi ineficiente (fiind prea mari, nu pot circula prin vasele mici pentru a transporta oxigenul). Şi formarea altor celule este afectată de împiedicarea sintezei ADN-ului, cum ar fi unele leucocite (globule albe) sau celulele epiteliale gastrointestinale.

Un alt rol al vitaminei B12 este acela de a converti acidul metil-malonic la acid succinic; în absenţa ei, se acumulează acid metil-malonic, despre care se presupune că, împreună cu homocisteina, contribuie la lezarea mielinei, o materie bogată în lipide care izolează și protejează axonul celulei nervoase. În felul acesta, deficitul de vitamina B12 poate cauza deficite neurologice: neuropatie (lezarea/alterarea nervilor), ataxie (lipsa coordonării mișcărilor), parestezie („furnicături“), demenţă, psihoze, tulburări de afectivitate și s-a sugerat chiar că, în unele cazuri, simptomele de boală Parkinson ar putea fi cauzate exclusiv de lipsa acestei vitamine.,[4],[5]Studii epidemiologice, clinice și bazate pe neuroimagistică au sugerat că deficitul de vitamina B12 este implicat și în apariţia și severitatea unor afecţiuni psihiatrice și de neurodezvoltare, cum ar fi autismul, depresia sau afecţiunile epileptice.[6]

Totuși trebuie știut că simptomele deficitului de vitamina B12 pot să fie foarte polimorfice. De exemplu, în 20-30% din cazurile de deficit al vitaminei, simptomele neurologice se manifestă fără să coexiste cu anemie megaloblastică. Pe de altă parte, se știe că există pacienţi normali din punct de vedere hematologic, fără simptome, dar cu niveluri scăzute ale vitaminei în sânge.[7]

Cât de frecvent este deficitul și care sunt persoanele afectate cel mai frecvent?

Date epidemiologice obţinute în SUA şi în Marea Britanie au indicat că, în cazul persoanelor de peste 60 de ani, circa 6% dintre acestea au un nivel al vitaminei B12 sub valoarea de referinţă, iar circa 20% au un nivel aflat spre limita inferioară a valorilor considerate normale (la graniţa dintre normal şi deficienţă). În ţările în curs de dezvoltare, prevalenţa este mai mare, deoarece deficitul se manifestă timpuriu în viaţă şi persistă şi în stadiile ulterioare ale existenţei.[8] Date mai recente sugerează că între 2,5 și 26% din populaţia generală prezintă deficienţă subclinică (fără manifestări simptomatice) a vitaminei, în funcţie de pragul utilizat pentru clasificare, însă nu este clar în ce măsură acest deficit neînsoţit de simptome este relevant pentru sănătatea pe termen lung a individului.[9]

Câteva categorii de persoane sunt expuse unui risc crescut de deficit de vitamina B12. Numeroase studii observaţionale au indicat că între 5 și 40% dintre vârstnici tind să fie frecvent afectaţi, proporţia variind în funcţie de valorile de referinţă și de metodele de investigare utilizate, fiind însă mai mare la vârstnicii instituţionalizaţi.[10],[11][12]În general, acest deficit la vârstnici este legat de diminuarea secreţiei acide din stomac, acidul din sucul gastric fiind necesar pentru a elibera vitamina din proteinele de care este legată în alimente.[13] O scădere a acidităţii gastrice poate fi indusă și de medicamentele administrate în acest sens la persoane cu diverse afecţiuni gastrice (gastrită, ulcer gastroduodenal etc.), cunoscute sub denumirea de inhibitori ai pompei de protoni (de exemplu omeprazolul), iar efectul este similar, în sensul că diminuează absorbţia vitaminei.[14] Pacienţii cu intervenţii chirurgicale bariatrice (pentru tratarea obezităţii prin modificarea anatomiei tractului gastrointestinal) suferă de regulă de lipsa acestei vitamine, deși frecvenţa și gravitatea depind de tehnica chirurgicală utilizată[15],[16](există mai multe variante tehnice de realizare a acestor operaţii la pacienţii obezi), deoarece absorbţia vitaminei este afectată de modificările respective. Există dovezi rezonabile că pacienţii cu diabet zaharat de tip II care utilizează metformin (cel mai frecvent medicament antidiabetic administrat pe cale orală) tind să aibă un nivel mai redus al vitaminei B12 după câteva luni de tratament faţă de cei care nu utilizează acest medicament[17]; coadministrarea cu inhibitori ai pompei de protoni crește și mai mult riscul de deficit[18]. Într-o varietate de afecţiuni vitamina B12 poate fi deficitară, de la anemie pernicioasă (în fapt, o gastrită autoimună) la erori congenitale de metabolizare a vitaminei sau de la afecţiuni pancreatice la cele tiroidiene.[19],[20]

O categorie specială de pacienţi care pot prezenta hipovitaminoză B12, nu din cauze patologice, ci prin deficit de aport alimentar, este reprezentată de cei cu un regim vegetarian strict (vegan). În unele studii observaţionale, transversale, s-au înregistrat niveluri ale biomarkerilor deficitului de vitamina B12 la o proporţie mult mai mare dintre pacienţii cu regim vegetarian faţă de cei cu un regim alimentar omnivor (într-un studiu realizat în Germania, de exemplu, circa 15% dintre subiecţii din grupul de control, omnivor, au avut un nivel ridicat al homocisteinei în sânge, faţă de 36% la vegetarieni; 8% dintre subiecţii din grupul de control aveau un nivel crescut al acidului metil-malonic, faţă de 60% dintre vegetarieni, și 13% din grupul de control au avut un nivel redus al holotranscobalaminei II, o subfracţiune a vitaminei care funcţionează ca un indice mai sensibil al deficitului, faţă de 72% dintre vegetarieni).[21] Într-o metaanaliză, din 17 studii identificate (cu 3.230 de participanţi), numai două studii au raportat absenţa unor diferenţe între nivelul homocisteinei și al vitaminei B12 la persoanele cu alimentaţie vegană și cele cu alimentaţie omnivoră.[22] Or, un nivel crescut al homocisteinei se asociază cu o creștere a riscurilor cardiovasculare. Se știe că în general vegetarienii au un profil mai bun al factorilor de risc cardiovasculari: lipidele serice, tensiunea arterială, glicemia, greutatea corporală. Unele studii, dar nu toate, au raportat beneficii cardiovasculare ale stilului de viaţă vegetarian. Se presupune că, în cazul studiilor care nu au identificat un beneficiu cardiovascular al dietelor vegetariene, acest efect ar putea fi legat de statusul vitaminei B12 și al nivelului homocisteinei. Chiar și în cazul studiilor care au raportat beneficii cardiovasculare, efectul benefic nu a fost atât de mare pe cât era de așteptat, ceea ce ar putea fi legat de aceeași cauză.[23]

Ce e de făcut?

Pentru persoanele care sunt expuse riscului de dezvoltare a deficitului de vitamina B12 şi mai ales pentru cele care deja au dezvoltat deficitul, este necesară administrarea vitaminei sub formă de suplimente alimentare sau medicamente. Doza de administrat diferă în funcţie de severitatea deficitului, dar în general se recomandă 1000 micrograme/zi pe cale orală, 1000 micrograme o data pe lună prin injecţie intramusculară, 1000-3000 micrograme la 6-12 luni pe cale intramusculară sau 500 micrograme săptămânal pe cale intranazală.[24] Administrarea intramusculară a fost considerată tradiţional „standardul de aur“ în administrarea acestei vitamine şi continuă să rămână importantă, în special la pacienţii foarte bolnavi, cu intoleranţă gastrointestinală sau care nu respectă tratamentul regulat pe cale orală.[25] Cu toate acestea, tot mai multe date se acumulează care sugerează că, pentru majoritatea pacienţilor, administrarea pe cale orală poate să fie echivalentă ca eficacitate cu cea injectabilă, care este mult mai costisitoare şi neconfortabilă.

Din păcate, „standardul de aur“ rămâne cel mai cunoscut şi practicat, cu ignorarea acestor date noi care permit o administrare mai ieftină, mai comodă şi cu riscuri mai mici pentru pacient. Un articol publicat în anul 2013, de exemplu, constata că, deşi prima publicaţie care a demonstrat că suplimentele orale de vitamina B12 sunt la fel de eficace ca şi injecţiile data din anul 1998, un sondaj efectuat printre medicii canadieni în anul 2007 a constatat că numai un sfert dintre aceştia aveau cunoştinţă despre studiul clinic respectiv şi numai 5,6% dintre medicii canadieni foloseau efectiv vitamina B12 ca alternativă la injecţiile intramusculare.[26] În anul 2013, trei studii clinice randomizate, controlate, erau disponibile, toate indicând eficacitatea similară a suplimentării orale cu vitamina B12. Ulterior au fost publicate şi alte studii, indicând că la majoritatea pacienţilor suplimentarea într-o doză adecvată, pe cale orală (1000 micrograme), este suficientă pentru a preveni deficitul vitaminei.[27],[28]

O discuţie distinctă merită făcută cu privire la persoanele cu un stil de viaţă strict vegetarian (vegan) şi chiar şi cu un regim alimentar lactovegetarian sau ovo-lactovegetarian. Poziţia oficială a asociaţiilor şi instituţiilor guvernamentale în această privinţă este „categorică şi neechivocă“: sunt necesare suplimente de vitamina B12, exceptând cazul în care sunt consumate regulat surse alimentare de vitamina B12 (lapte, ouă, alimente fortificate/îmbogăţite în vitamina B12).[29],[30]La majoritatea acestor persoane este de presupus că nu există dificultăţi de absorbţie (anatomia tractului digestiv fiind intactă), astfel încât utilizarea zilnică a unor suplimente alimentare pe cale orală este suficientă. De aceea, în studiile care au evaluat statusul vitaminei B12 la vegani, prevalenţa deficienţei vitaminei a fost foarte redusă la subiecţii care utilizau suplimente orale sau alimente fortificate în vitamina B12.[31],[32]În general, suplimentele orale de vitamina B12 se bazează pe cianocobalamină.

Temerile de exces prin administrarea repetată a acestor suplimente nu par să fie justificate, deoarece vitamina B12 este o moleculă solubilă în apă care nu se absoarbe pasiv, ci prin intermediul unui sistem de transport, care ajunge uşor la saturaţie; odată ajuns la saturaţie, sistemul de transport nu mai poate prelua alte molecule, astfel încât orice exces se elimină pur şi simplu neabsorbit. O dovadă în sensul siguranţei unor doze mari de vitamina B12 a fost furnizată de un studiu clinic publicat în urmă cu patru ani, când s-a administrat o doză de 25 mg (25000 micrograme) pe zi pe cale injectabilă timp de 10 zile, după care s-au administrat câte 25 mg (25000 micrograme) pe lună, pe cale injectabilă, timp de încă 5 luni. La 12 pacienţi evaluabili nu s-a observat niciun efect advers cu acest regim de administrare (tratamentul a fost întrerupt după două luni la un pacient cu dermatită seboreică şi după trei luni la un pacient cu o infecţie a tractului respirator, astfel încât aceştia nu au fost evaluabili).[33] Este de preferat utilizarea unor produse care conţin exclusiv vitamina B12 şi nu suplimente cu multiple minerale şi vitamine, care pot afecta stabilitatea şi absorbţia cobalaminei.[34],[35]

În ultimii ani s-au acumulat date în literatura ştiinţifică demonstrând că un mic număr de alimente de origine vegetală au un conţinut limitat de vitamina B12. Deşi o vreme s-a crezut că e vorba de analogi ai vitaminei B12, potenţial inactivi, s-ar părea că aceşti compuşi sunt activi şi pot contribui la necesarul de vitamina B12. Care sunt aceste alimente? Broccoli, sparanghelul sau germenii de leguminoase conţin doar urme ale vitaminei. Ceaiul (chinezesc, rusesc, verde/negru etc.) conţine doar 0,1–1,2 micrograme/100 g, astfel încât nu poate fi considerat o sursă importantă. Diverse specii de ciuperci conţin de asemenea cantităţi mici, variind între 0,09 şi 5,6 micrograme la 100 g de ciupercă uscată (cel mai mare nivel fiind raportat la ciupercile cunoscute ca shiitake, disponibile în comerţ şi în România şi apreciate de vegetarieni). Unele alge verzi (comestibile) conţin de asemenea mici cantităţi de vitamina B12, dar cianobacteriile de genul „spirulinei“ (şi altele) par să conţină doar pseudovitamine B12 (compuşi înrudiţi structural, dar inactivi). Unele produse fermentate (de exemplu un aliment obţinut din soia fermentată, numit tempe) pot conţine între 0,7 şi 8,0 micrograme per 100 g de aliment.[36][37] Este de remarcat că în toate aceste cazuri conţinutul în vitamină poate varia considerabil şi este relativ mic, de aceea nu pot constitui surse fiabile de vitamina B12 care să elimine nevoia utilizării de suplimente alimentare. Cel mai ridicat nivel de vitamina B12 în cadrul acestui grup de alimente (8 micrograme per 100 g) a fost înregistrat la produsele fermentate pe bază de soia; cu toate acestea, poziţia Asociaţiei Dietetice Americane este că „produsele fermentate din soia nu pot fi considerate o sursă fiabilă a vitaminei B12 active“[38].

Concluzii

Vitamina B12 este necesară în cantităţi de ordinul microgramelor în alimentaţie, dar impactul asupra sănătăţii umane este cu mult mai important decât ar sugera aceste cantităţi minuscule. Anumite persoane sunt mai expuse unui risc de deficit al vitaminei, care poate avea consecinţe catastrofale asupra sănătăţii. La majoritatea persoanelor, inclusiv la vegetarieni, utilizarea regulată (zilnică) a unor suplimente orale ale vitaminei poate să fie suficientă pentru a preveni deficitul.

Footnotes
[1]„L. Sanders, Every Patient Tells a Story: Medical Mysteries and the Art of Diagnosis, Broadway Books, New York, 2009, p. 193-197”.
[2]„M. Salinas, E. Flores, M. López-Garrigós, C. Leiva-Salinas, «Vitamin B12 deficiency and clinical laboratory: Lessons revisited and clarified in seven questions», în International Journal of Laboratory Hematology, 2018, vol. 40, Supliment, nr. 1, p. 83-88.”
[3]„E. Andrès, K. Serraj, J. Zhu, A. J. Vermorken, «The pathophysiology of elevated vitamin B12 in clinical practice», în QJM: An International Journal of Medicine, iunie 2013, vol. 106, nr. 6, p. 505-515.”
[4]„E. Cyran, «Vitamin B 12 Deficiency: Recognition and Management», în Primary Case Reviews, 2002, vol. 5, nr. 2, p. 53-60”.
[5]„P. Soysal, A. Turan Isik, «Vitamin B(12) deficiency can be a cause of acute reversible parkinsonism and cognitive impairment in older adults», în Geriatrics and Gerontology International, 2018, vol. 18, nr. 4, p. 650-651.”
[6]„S. Venkatramanan, I. E. Armata, B. J. Strupp, J. L. Finkelstein, «Vitamin B-12 and Cognition in Children», în . Advances in Nutrition, 2016, vol. 7, nr. 5, p. 879-888.”
[7]„A. Grzybowski, «Low serum vit. B12 level does not mean vit. B12 deficiency – problems related to the diagnosis of vitamin B12 deficiency», în Current Eye Research, 2014, vol. 39, nr. 4, p. 425-426.”
[8]„L. H. Allen, «How common is vitamin B-12 deficiency?», în American Journal of Clinical Nutrition, 2009, vol. 89, nr. 2, p. 693S-696S.”
[9]„R. Green, L. H. Allen et al., «Vitamin B12 deficiency», în Nature Reviews Disease Primers, 29 iunie 2017, nr. 3.”
[10]„R. Conzade, W. Koenig et al., «Prevalence and Predictors of Subclinical Micronutrient Deficiency in German Older Adults: Results from the Population-Based KORA-Age Study», în Nutrients, 2017, vol. 9, nr. 12”.
[11]„C.W. Wong, «Vitamin B12 deficiency in the elderly: is it worth screening?», în Hong Kong Medical Journal, 2015, vol. 21, nr. 2, p. 155-164.”
[12]„K.J. Pfisterer, M.T. Sharratt et al., «Vitamin B12 status in older adults living in Ontario long-term care homes: prevalence and incidence of deficiency with supplementation as a protective factor», în Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism, 2016, vol. 41, nr. 2, p. 219-222.”
[13]„M. Wolters, A. Ströhle, A. Hahn, «Cobalamin: a critical vitamin in the elderly», în Preventive Medicine, 2004, vol. 39, nr. 6, p. 1256-1266.”
[14]„M. L. Maes, D. R. Fixen, S. A. Linnebur, «Adverse effects of proton-pump inhibitor use in older adults: a review of the evidence», în Therapeutic Advances in Drug Safety, 2017, vol. 8, nr. 9, p. 273-297.”
[15]„Y. Kwon, H.J. Kim et al., „Anemia, iron and vitamin B12 deficiencies after sleeve gastrectomy compared to Roux-en-Y gastric bypass: a meta-analysis, în Surgery for Obesity and Related Diseases, 2014, vol. 10, nr. 4, p. 589-597.”
[16]„K. K. Mahawar, A. Reid et al., «Oral Vitamin B(12) Supplementation After Roux-en-Y Gastric Bypass: a Systematic Review», în Obesity Surgery, 2018, vol. 28, nr. 7, p. 1916-1923.”
[17]„L. E. Chapman, A. L. Darling, J. E. Brown, «Association between metformin and vitamin B(12) deficiency in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis», în Diabetes & Metabolism, 2016; vol. 42, nr. 5, p. 316-327.”
[18]„M. J. Zdilla, «Metformin With Either Histamine H2-Receptor Antagonists or Proton Pump Inhibitors: A Polypharmacy Recipe for Neuropathy via Vitamin B12 Depletion», în Clinical Diabetes, 2015, vol. 33, nr. 2, p. 90-95.”
[19]„R. Green, «Vitamin B(12) deficiency from the perspective of a practicing hematologist», în Blood Journal, 2017, vol. 129, nr. 19, p. 2603-2611.”
[20]„A. S. Lakho, A. A. Channa et al., «Vitamin B12 deficiency; vitamin B12 deficiency in patients with hypothyroidism», Professional Medical Journal, 2018, vol. 25 nr. 5, p. 753-758.”
[21]„W. Herrmann, R. Obeid, H. Schorr, J. Geisel, «Functional vitamin B12 deficiency and determination of holotranscobalamin in populations at risk», în Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 2003, vol. 41, nr. 11, p. 1478-1488.”
[22]„D. Obersby, D. C. Chappell, A. Dunnett, A. A. Tsiami, «Plasma total homocysteine status of vegetarians compared with omnivores: a systematic review and meta-analysis», în British Journal of Nutrition, 2013, vol. 109, nr. 5, p. 785-794.”
[23]„R. Pawlak, «Is vitamin B12 deficiency a risk factor for cardiovascular disease in vegetarians?», în American Journal of Preventive Medicine, 2015, vol. 48, nr. 6, p. e11-26.”
[24]„S. Majumder, J. Soriano et al., «Vitamin B12 deficiency in patients undergoing bariatric surgery: preventive strategies and key recommendations», în Surgery for Obesity and Related Diseases, 2013, vol. 9, nr. 6, p. 1013-1019.”
[25]„Ibidem.”
[26]„L. Masucci, R. Goeree, «Vitamin B12 intramuscular injections versus oral supplements: a budget impact analysis», în Ontario Health Technology Assessment Series, 2013, vol. 13, nr. 24, p. 1-24.”
[27], „K. K. Mahawar, A. Reid et al., «Oral Vitamin B(12) Supplementation After Roux-en-Y Gastric Bypass: a Systematic Review», în Obesity Surgery, 2018, vol. 28, nr. 7, p. 1916-1923.”
[28]„W. Schijns, J. Homan, L. van der Meer et al., «Efficacy of oral compared with intramuscular vitamin B-12 supplementation after Roux-en-Y gastric bypass: a randomized controlled trial», în The American Journal of Clinical Nutrition, 2018, vol. 108, nr. 1, p. 6-12.”
[29]„G. Rizzo, A. S. Laganà, A. M. Rapisarda et al., «Vitamin B12 among Vegetarians: Status, Assessment and Supplementation», în Nutrients, 2016, vol. 8, nr. 12.”
[30]„W. J. Craig, A. R. Mangels, «American Dietetic Association. Position of the American Dietetic Association: vegetarian diets», în Journal of the American Dietetic Association, 2009, vol. 109, nr. 7, p. 1266-1282.”
[31]„R. Schüpbach, R. Wegmüller et al., «Micronutrient status and intake in omnivores, vegetarians and vegans in Switzerland», în European Journal of Nutrition, 2017, vol. 56, nr. 1, p. 283-293.”
[32]„E. Mądry E. , A. Lisowska, P. Grebowiec, J. Walkowiak, «The impact of vegan diet on B-12 status in healthy omnivores: five-year prospective study», în Acta Scientiarum Polonorum Technologia Alimentaria, 2012, vol. 11, nr. 2, p. 209-212.”
[33]„K. Shibuya, S. Misawa, S. Nasu et al., «Safety and efficacy of intravenous ultra-high dose methylcobalamin treatment for peripheral neuropathy: a phase I/II open label clinical trial», în Internal Medicine, 2014, vol. 53, nr. 17, p. 1927-1931.”
[34]„S. Takenaka, S. Sugiyama et al., «Effects of Carnosine and Anserine on the Destruction of Vitamin B12 with Vitamin C in the Presence of Copper», în Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 1997, vol. 61, nr. 12, p. 2137-2139.”
[35]„H. Kondo, M. J. Binder, J. F. Kolhouse et al., «Presence and formation of cobalamin analogues in multivitamin-mineral pills», în The Journal of Clinical Investigation, 1982, vol. 70, nr. 4, p. 889-898.”
[36]„G. Rizzo, A. S. Laganà, A. M. Rapisarda et al., art. cit.”
[37]„F. Watanabe, Y. Yabuta, T. Bito, F. Teng, «Vitamin B₁₂-containing plant food sources for vegetarians», în Nutrients, 2014, vol. 6, nr. 5, p. 1861-1873.”
[38]„W. J. Craig, A. R. Mangels, art. cit.”

„L. Sanders, Every Patient Tells a Story: Medical Mysteries and the Art of Diagnosis, Broadway Books, New York, 2009, p. 193-197”.
„M. Salinas, E. Flores, M. López-Garrigós, C. Leiva-Salinas, «Vitamin B12 deficiency and clinical laboratory: Lessons revisited and clarified in seven questions», în International Journal of Laboratory Hematology, 2018, vol. 40, Supliment, nr. 1, p. 83-88.”
„E. Andrès, K. Serraj, J. Zhu, A. J. Vermorken, «The pathophysiology of elevated vitamin B12 in clinical practice», în QJM: An International Journal of Medicine, iunie 2013, vol. 106, nr. 6, p. 505-515.”
„E. Cyran, «Vitamin B 12 Deficiency: Recognition and Management», în Primary Case Reviews, 2002, vol. 5, nr. 2, p. 53-60”.
„P. Soysal, A. Turan Isik, «Vitamin B(12) deficiency can be a cause of acute reversible parkinsonism and cognitive impairment in older adults», în Geriatrics and Gerontology International, 2018, vol. 18, nr. 4, p. 650-651.”
„S. Venkatramanan, I. E. Armata, B. J. Strupp, J. L. Finkelstein, «Vitamin B-12 and Cognition in Children», în . Advances in Nutrition, 2016, vol. 7, nr. 5, p. 879-888.”
„A. Grzybowski, «Low serum vit. B12 level does not mean vit. B12 deficiency – problems related to the diagnosis of vitamin B12 deficiency», în Current Eye Research, 2014, vol. 39, nr. 4, p. 425-426.”
„L. H. Allen, «How common is vitamin B-12 deficiency?», în American Journal of Clinical Nutrition, 2009, vol. 89, nr. 2, p. 693S-696S.”
„R. Green, L. H. Allen et al., «Vitamin B12 deficiency», în Nature Reviews Disease Primers, 29 iunie 2017, nr. 3.”
„R. Conzade, W. Koenig et al., «Prevalence and Predictors of Subclinical Micronutrient Deficiency in German Older Adults: Results from the Population-Based KORA-Age Study», în Nutrients, 2017, vol. 9, nr. 12”.
„C.W. Wong, «Vitamin B12 deficiency in the elderly: is it worth screening?», în Hong Kong Medical Journal, 2015, vol. 21, nr. 2, p. 155-164.”
„K.J. Pfisterer, M.T. Sharratt et al., «Vitamin B12 status in older adults living in Ontario long-term care homes: prevalence and incidence of deficiency with supplementation as a protective factor», în Applied Physiology, Nutrition, and Metabolism, 2016, vol. 41, nr. 2, p. 219-222.”
„M. Wolters, A. Ströhle, A. Hahn, «Cobalamin: a critical vitamin in the elderly», în Preventive Medicine, 2004, vol. 39, nr. 6, p. 1256-1266.”
„M. L. Maes, D. R. Fixen, S. A. Linnebur, «Adverse effects of proton-pump inhibitor use in older adults: a review of the evidence», în Therapeutic Advances in Drug Safety, 2017, vol. 8, nr. 9, p. 273-297.”
„Y. Kwon, H.J. Kim et al., „Anemia, iron and vitamin B12 deficiencies after sleeve gastrectomy compared to Roux-en-Y gastric bypass: a meta-analysis, în Surgery for Obesity and Related Diseases, 2014, vol. 10, nr. 4, p. 589-597.”
„K. K. Mahawar, A. Reid et al., «Oral Vitamin B(12) Supplementation After Roux-en-Y Gastric Bypass: a Systematic Review», în Obesity Surgery, 2018, vol. 28, nr. 7, p. 1916-1923.”
„L. E. Chapman, A. L. Darling, J. E. Brown, «Association between metformin and vitamin B(12) deficiency in patients with type 2 diabetes: A systematic review and meta-analysis», în Diabetes & Metabolism, 2016; vol. 42, nr. 5, p. 316-327.”
„M. J. Zdilla, «Metformin With Either Histamine H2-Receptor Antagonists or Proton Pump Inhibitors: A Polypharmacy Recipe for Neuropathy via Vitamin B12 Depletion», în Clinical Diabetes, 2015, vol. 33, nr. 2, p. 90-95.”
„R. Green, «Vitamin B(12) deficiency from the perspective of a practicing hematologist», în Blood Journal, 2017, vol. 129, nr. 19, p. 2603-2611.”
„A. S. Lakho, A. A. Channa et al., «Vitamin B12 deficiency; vitamin B12 deficiency in patients with hypothyroidism», Professional Medical Journal, 2018, vol. 25 nr. 5, p. 753-758.”
„W. Herrmann, R. Obeid, H. Schorr, J. Geisel, «Functional vitamin B12 deficiency and determination of holotranscobalamin in populations at risk», în Clinical Chemistry and Laboratory Medicine, 2003, vol. 41, nr. 11, p. 1478-1488.”
„D. Obersby, D. C. Chappell, A. Dunnett, A. A. Tsiami, «Plasma total homocysteine status of vegetarians compared with omnivores: a systematic review and meta-analysis», în British Journal of Nutrition, 2013, vol. 109, nr. 5, p. 785-794.”
„R. Pawlak, «Is vitamin B12 deficiency a risk factor for cardiovascular disease in vegetarians?», în American Journal of Preventive Medicine, 2015, vol. 48, nr. 6, p. e11-26.”
„S. Majumder, J. Soriano et al., «Vitamin B12 deficiency in patients undergoing bariatric surgery: preventive strategies and key recommendations», în Surgery for Obesity and Related Diseases, 2013, vol. 9, nr. 6, p. 1013-1019.”
„Ibidem.”
„L. Masucci, R. Goeree, «Vitamin B12 intramuscular injections versus oral supplements: a budget impact analysis», în Ontario Health Technology Assessment Series, 2013, vol. 13, nr. 24, p. 1-24.”
„W. Schijns, J. Homan, L. van der Meer et al., «Efficacy of oral compared with intramuscular vitamin B-12 supplementation after Roux-en-Y gastric bypass: a randomized controlled trial», în The American Journal of Clinical Nutrition, 2018, vol. 108, nr. 1, p. 6-12.”
„G. Rizzo, A. S. Laganà, A. M. Rapisarda et al., «Vitamin B12 among Vegetarians: Status, Assessment and Supplementation», în Nutrients, 2016, vol. 8, nr. 12.”
„W. J. Craig, A. R. Mangels, «American Dietetic Association. Position of the American Dietetic Association: vegetarian diets», în Journal of the American Dietetic Association, 2009, vol. 109, nr. 7, p. 1266-1282.”
„R. Schüpbach, R. Wegmüller et al., «Micronutrient status and intake in omnivores, vegetarians and vegans in Switzerland», în European Journal of Nutrition, 2017, vol. 56, nr. 1, p. 283-293.”
„E. Mądry E. , A. Lisowska, P. Grebowiec, J. Walkowiak, «The impact of vegan diet on B-12 status in healthy omnivores: five-year prospective study», în Acta Scientiarum Polonorum Technologia Alimentaria, 2012, vol. 11, nr. 2, p. 209-212.”
„K. Shibuya, S. Misawa, S. Nasu et al., «Safety and efficacy of intravenous ultra-high dose methylcobalamin treatment for peripheral neuropathy: a phase I/II open label clinical trial», în Internal Medicine, 2014, vol. 53, nr. 17, p. 1927-1931.”
„S. Takenaka, S. Sugiyama et al., «Effects of Carnosine and Anserine on the Destruction of Vitamin B12 with Vitamin C in the Presence of Copper», în Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry, 1997, vol. 61, nr. 12, p. 2137-2139.”
„H. Kondo, M. J. Binder, J. F. Kolhouse et al., «Presence and formation of cobalamin analogues in multivitamin-mineral pills», în The Journal of Clinical Investigation, 1982, vol. 70, nr. 4, p. 889-898.”
„G. Rizzo, A. S. Laganà, A. M. Rapisarda et al., art. cit.”
„F. Watanabe, Y. Yabuta, T. Bito, F. Teng, «Vitamin B₁₂-containing plant food sources for vegetarians», în Nutrients, 2014, vol. 6, nr. 5, p. 1861-1873.”
„W. J. Craig, A. R. Mangels, art. cit.”