La jumătatea lui aprilie 2014, cuvintele „scandal“, „secret“, „medicamente“ și „Roche“ (colosul elveţian fabricant de medicamente) făceau deliciul presei medicale, care se grăbea să publice știri incendiare despre ineficacitatea medicamentului Tamiflu și despre sumele fabuloase cheltuite de guverne pe stocurile medicamentului, ca pregătire pentru eventuale pandemii de gripă.

„Din analiza Cochrane… Tamiflu nu reduce numărul spitalizărilor. Nu au existat suficiente date pentru a se vedea dacă reduce numărul deceselor… Când analizezi cele cinci studii clinice care au un diagnostic detaliat, nu se observă niciun beneficiu.“ Dovezile care indicau această ineficacitate fuseseră stoarse picătură cu picătură, pe întortocheate căi de corespondenţă cu companii farmaceutice și autorităţi de reglementare din domeniul farmaceutic, perseverenţii autori rămânând cu impresia unor secrete bine păzite. Un fel de secretomanie ca în Codul lui Da Vinci, care i-a făcut pe mulţi să se întrebe dacă acesta este sfârșitul medicamentelor: nu sunt oare medicamentele doar un sistem de smuls bani de la victimele nefericite ale suferinţei umane?

Bestseller

În primul deceniu al acestui secol, Tamiflu a fost un bestseller farmaceutic: 70 de guverne din întreaga lume l-au comandat, fiind stocate rezerve care să asigure tratamentul a 220 milioane de persoane. Costul total de achiziţie: aproape 7 miliarde de dolari[1].

De ce să se cheltuie șapte mii de milioane de dolari pentru un medicament antigripal? Răspunsul este legat de teama apariţiei unei teoretice pandemii de gripă, posibilitate care a început să preocupe autorităţile din SUA după anul 1977 și Organizaţia Mondială a Sănătăţii spre sfârșitul anilor 1990. Până în 1976, la nivel mondial, autorităţile avuseseră o abordare reactivă în faţa gripei. Ulterior acestui an, în care a fost detectat un nou virus gripal de origine porcină, autorităţile americane au adoptat o atitudine proactivă de prevenire și pregătire pentru o eventuală epidemie gripală[2].

Deși mulţi tind să privească asemenea preocupări ca absurde, gripa fiind considerată adesea o boală banală, cei care cunosc istoria știu că gripa este în stare să provoace dezastre: în 1918, când se încheia Primul Război Mondial, a izbucnit epidemia pandemică de gripă cunoscută sub eticheta de „gripa spaniolă“. În cei doi ani (1918-1919) cât a bântuit transcontinental planeta, gripa spaniolă a ucis cca 20-25 milioane de persoane. Spre comparaţie, carnagiul cauzat de Primul Război Mondial a totalizat cca 10 milioane de morţi între soldaţi și încă aproximativ 6 milioane de morţi directe în rândul civililor (la acestea mai trebuie probabil adăugate câteva milioane de decese legate de malnutriţia asociată războiului)[3]. Mai puţin de doi ani de gripă spaniolă au avut un impact cel puţin la fel de dramatic ca și cei patru ani de masacre de război. De aceea, temerile legate de o potenţială pandemie cu efecte catastrofale nu sunt lipsite de temei, chiar dacă s-a argumentat recent că e puţin probabil ca un virus gripal să mai cauzeze o pandemie similară celei din 1918-1919[4].

În plus, în ultimii 10-15 ani, persistenţa unui virus gripal aviar la păsări pe mai multe continente, cu potenţialul de a suferi o mutaţie prin care să declanșeze o pandemie la om (în condiţiile în care s-a dovedit zoonotic, cauzând 377 de decese din 633 de cazuri clinice umane, având adică o rată de mortalitate de cca 60%)[5], a făcut ca adoptarea unor măsuri preventive să devină prioritate de sănătate publică. Printre acestea se afla stocarea unor volume considerabile de Tamiflu.

În căutarea datelor

În contextul acestor îngrijorări legate de o potenţială pandemie de gripă, guvernele britanic și australian au solicitat reţelei de cercetători „Cochrane collaboration“ (Colaborarea Cochrane) să actualizeze analizele sistematice realizate de organizaţie despre medicamentul Tamiflu. Analizele sistematice Cochrane sunt considerate, în general, ca fiind dovezi de cea mai înaltă calitate în domeniul tratamentelor medicale, ca urmare a rigorii știinţifice adoptate în realizarea lor. O asemenea analiză fusese realizată în anul 2008, conchizând că, într-o oarecare măsură, există dovezi care indică capacitatea medicamentului de a reduce rata complicaţiilor gripale, cum ar fi pneumoniile.

Dr. Keiji Hayash, un pediatru din Japonia, o ţară dintre cele mai mari consumatoare de Tamiflu din lume, unde s-au raportat unele reacţii adverse la copii, a contestat aproape virulent concluziile analizei Cochrane. El a arătat că analizele statistice din raportul Cochrane se bazau pe date provenite din 10 studii clinice controlate, randomizate, dar dintre care numai 2 fuseseră publicate în detaliu în reviste știinţifice cu referenţi (specialiști din domeniu care evaluează un articol în prealabil pentru corectitudine știinţifică). Celelalte 8 fuseseră publicate în lucrările știinţifice ale unor congrese medicale (5), unele doar în rezumat (1), iar altele reprezentau date disponibile la compania Roche. Ele fuseseră sintetizate într-un articol din anul 2003 publicat de mai mulţi angajaţi ai companiei producătoare, un consultant al companiei și un profesor, Laurent Kaiser. „Presupunem cu multă convingere că concluzia autorului analizei sistematice despre complicaţii a fost determinată în principal de aceste 8 studii clinice randomizate, pe care ar trebui să le evaluăm rigid. Fără acest proces este dificil să conchidem că oseltamivir poate preveni complicaţiile tractului respirator inferior“, a încheiat pediatrul japonez.[6],[7]

Tom Jefferson, liderul grupului implicat în analiza Cochrane, a decis să ţină cont de critica doctorului Hayash și să obţină accesul la datele complete referitoare la studiile clinice respective. Ceea ce s-a dovedit mult mai greu în practică decât ar fi părut în teorie. Solicitând informaţii de la Roche, autorităţile competente din Europa, Statele Unite și Japonia, autorilor le-au trebuit câţiva ani ca să capete accesul la informaţiile relevante, compania Roche nefiind dispusă să le facă publice. Reprezentanţii acesteia din urmă ba au declarat că cercetătorii au deja toate informaţiile care le trebuie, ba s-au îngrijorat în legătură cu confidenţialitatea pacienţilor incluși în studiile clinice, ba s-au declarat sceptici cu privire la independenţa și echidistanţa grupului Cochrane.

Implicarea de către autori a mai multor jurnaliști în corespondenţa mai degrabă contorsionată cu gigantul farmaceutic a determinat amplificarea percepţiei publice negative cu privire la lipsa de transparenţă a datelor generate în studiile clinice, cu lansarea unei campanii care urmărește să obţină accesul public la toate (sau aproape toate) datele generate în studiile clinice. Abia după ce această mișcare în rândul opiniei publice s-a amplificat, iar întrebările grupului Cochrane și ale prestigioasei publicaţii British Medical Journal au devenit tot mai insistente și mai difuzate, compania a cedat, punând datele necesare la dispoziţia cercetătorilor[8].

Cât de util este Tamiflu?

Rezultatele analizei Cochrane nu sunt măgulitoare faţă de eficacitatea medicamentului antigripal: acesta reduce durata simptomelor bolii cu ceva mai puţin de o zi (cca 16 ore), nu reduce riscul de spitalizare, reduce (nu foarte mult) riscul de pneumonie neconfirmată radiologic, dar efectul nu a fost semnificativ în cadrul celor 5 studii care au utilizat un diagnostic mai detaliat al pneumoniei, și nu reduce riscul de bronșită, sinuzită sau otită medie[9].

Cele mai multe din aceste constatări nu sunt de fapt atât de surprinzătoare: rezumatul caracteristicilor produsului (documentul oficial care descrie proprietăţile medicamentului pentru profesioniștii din domeniul sănătăţii – medici, farmaciști) menţionează de la autorizare că reducerea duratei simptomelor a fost de cca o zi în cazul gripei cauzate de virusul gripal A sau B și de 0,7 zile în cazul virusului gripal B[10]. Reducerea riscului de spitalizare nu a fost inclusă în rezumatul european al caracteristicilor produsului (ceea ce înseamnă că nu a fost luată în considerare pentru autorizarea produsului), iar în ceea ce privește riscul de pneumonie, documentul european menţionează doar reducerea ușoară a riscului de dezvoltare a „infecţiilor tractului respirator inferior (în principal bronșită) tratate cu antibiotice“ (este vorba de o reducere de la 12,7% la 8,6%, pusă sub semnul întrebării de analiza Cochrane).

Așadar, miliardele de dolari și tonele de Tamiflu stocate în vederea pregătirii pentru pandemia gripală au fost un exerciţiu de inutilitate? Autorii analizei Cochranei sau Fiona Godlee, editor la British Medical Journal, așa cred. Nici Agenţia Europeană a Medicamentului (EMA), nici omologul american al acesteia, Administraţia pentru Medicamente și Alimente (Food and Drug Administration, FDA) nu au emis o poziţie oficială. Intervievată însă de presă, Sabrina Spinosa, de la Agenţia Europeană a Medicamentului, a declarat că „analiza sistematică nu ridică nicio îngrijorare nouă“ și că agenţia își menţine punctul de vedere cu privire la raportul dintre riscuri și beneficii săecific medicamentului.

Societatea pentru Boli Infecţioase din America (Infectious Disease Society of America, IDSA) a formulat o declaraţie oficială în care recomandă utilizarea în continuare a inhibitorilor de neuraminidază (oseltamivir, zanamivir). În declaraţia respectivă, pe lângă faptul că datele nu sunt considerate surprinzătoare, ci deja cunoscute, se menţionează că analiza Cochrane a inclus atât pacienţi infectaţi cu virus gripal, cât și persoane cu simptome similare gripei, dar neinfectate cu virus gripal, ceea ce este de natură să subestimeze eficacitatea tratamentului cu aceste medicamente. Declaraţia IDSA accentuează faptul că principala utilitate a acestor medicamente vizează probabil pacienţii cu afecţiuni grave sau cu risc crescut de complicaţii. Pentru acestea nu există date din studii clinice riguroase; există dovezi din mai multe studii observaţionale (studii considerate mai puţin riguroase și mai puţin apte de a dovedi incontestabil utilitatea unui medicament) care arată capacitatea acestor medicamente de a reduce riscurile grave, inclusiv decesele, în special dacă sunt administrate în primele două zile de la debutul bolii. Centrele pentru Prevenţia și Controlul Bolilor (Centers for Disease Control and Prevention, CDC) din Statele Unite, de asemenea au emis o declaraţie în care recomandă continuarea tratamentului cu medicamente antivirale în gripă, în special la grupele de pacienţi cu risc ridicat.

Sfârșitul medicamentelor?

Odiseea obţinerii accesului la informaţiile referitoare la studiile clinice și rezultatele aparent dezamăgitoare (dar care erau în bună măsură cunoscute anterior) a fost citită în multe chei de diverși analiști, experţi și de persoane obișnuite. Unii au văzut în întreaga poveste existenţa unor „portiţe legislative“ care le permit companiilor farmaceutice să nu facă publice toate datele clinice referitoare la medicamente și necesitatea de a continua și amplifica eforturile și campaniile de modificare a legislaţiei în vederea impunerii transparenţei. Alţii au descoperit în acest caz autorităţi incompetente, care irosesc volume impresionante de resurse pentru aproape nimic. Iar alţii au văzut nici mai mult nici mai puţin decât sfârșitul medicamentelor: într-un fel, aceasta a fost încă o dovadă a avariţiei industriei farmaceutice care nu are, de fapt, de oferit decât speranţă, pentru că medicamentele pe care le comercializează (această industrie) sunt în realitate doar niște placebouri bine promovate. Pentru propovăduitorii a tot felul de terapii alternative (de la homeopatie la acupunctură, medicină ayurvedică sau biorezonanţă), acesta a fost un argument că medicaţia convenţională e inutilă, scumpă și chiar periculoasă de vreme ce are și efecte adverse. Este, deci, acesta sfârșitul medicamentelor?

Greu de crezut. Dincolo de faptul că utilitatea inhibitorilor de neuraminidază rămâne încă disputată, generalizarea de la un singur medicament la cele peste o mie, câte sunt disponibile în prezent, ar fi o gravă eroare de logică elementară. Beneficiile medicamentelor pot varia mult, de la controlul unui simptom, doar cu puţin mai bine decât placebo, la îmbunătăţirea considerabilă a calităţii vieţii și chiar la salvarea de vieţi.

Deși medicamentele actuale sunt departe de a fi perfecte, niciodată în istoria omenirii la care avem acces documentar farmacologia nu a dispus de resurse mai bune. De fapt, în ultimul secol durata de viaţă a crescut considerabil, în bună măsură graţie medicamentelor. Iar în ultimele câteva decenii, odată cu progresele impresionante în domeniile biologiei moleculare, ale imunologiei, geneticii și ale altor știinţe medico-biologice, progresele au fost și mai accentuate.

Nu putem încă vindeca SIDA, dar dacă în urmă cu 20-30 de ani un asemenea diagnostic echivala cu o sentinţă de condamnare la moarte, astăzi, în statele occidentale, graţie medicamentelor antiretrovirale, un pacient infectat cu HIV la vârsta de 20 de ani are în general o speranţă de viaţă spre 70 de ani și mai bine; adică aproape speranţa de viaţă a unui tânăr sănătos (deși există unele diferenţe în funcţie de diverșii factori de risc individuali)[11].

În domeniul cancerului progresele au fost limitate, dar nu sunt de neglijat: datele din Marea Britanie arată că, dacă în anii 1960, numai un sfert din copiii diagnosticaţi cu cancer supravieţuiau bolii, astăzi trei sferturi din ei ies învingători în lupta cu boala. La adulţi, ratele de supravieţuire la cinci ani în cazul tumorilor cerebrale sau al cancerului de colon aproape s-au dublat faţă de aceeași perioadă de referinţă (anii 1960); ratele de supravieţuire în urma diagnosticării cu leucemie s-au triplat faţă de acum 40 de ani; dacă în 1970 doar cinci femei din zece, odată diagnosticate cu cancer de sân, supravieţuiau mai mult de 5 ani, astăzi proporţia acestora a crescut la opt femei din zece.

Hepatita C, o cauză majoră de ciroză și carcinom hepatic, devine aproape vindecabilă datorită progreselor din ultimii ani[12], iar viaţa pacienţilor cu psoriazis sau afecţiuni reumatoide se poate îmbunătăţi considerabil cu noile terapii biologice (care nu sunt însă lipsite de riscuri).

Iar în ultimii 20 de ani progresele remarcabile în tehnologiile genomicii și proteomicii fac să pară tot mai fezabilă ideea unei medicini și terapii personalizate, adaptate la profilul genetic unic al unui individ, chiar dacă distanţele până la implementarea la nivel de masă a conceptului sunt încă greu de estimat[13]. În orice caz, aceste distanţe se micșorează, astfel încât, mai degrabă decât sfârșitul medicamentelor, mulţi tind să vadă în epoca actuală abia începutul medicamentelor; sau măcar – cum s-a exprimat un jurnalist de la BBC – o eră nouă.

Footnotes
[1]„A. Li Wan Po, P. Farndon, N. Palmer, „Maximizing the value of drug stockpiles for pandemic influenza“, Emerg Infect Dis., 2009; 15 (10), p. 1686-1687.”
[2]„J. Iskander, R.A. Strikas, K.F. Gensheimer, N.J. Cox, S.C. Redd, «Pandemic influenza planning, United States, 1978-2008», Emerg Infect Dis., 2013; 19(6), p. 879-85.”
[3]„L. Song, „It is Unlikely That Influenza Viruses Will Cause a Pandemic Again Like What Happened in 1918 and 1919“, Front Public Health, mai 2014, 7;2:39, eCollection 2014.”
[4]„Ibidem”.
[5]„P.K. Biswas, M.Z. Islam, N.C. Debnath, M. Yamage, „Modeling and Roles of Meteorological Factors in Outbreaks of Highly Pathogenic Avian Influenza H5N1“, PLoS One, 2014, 9(6):e98471.”
[6]„T. Jefferson, „Hayashi’s Problem“, disponibil la: http://chmg.cochrane.org/sites/chmg.cochrane.org/files/uploads/Jefferson_Hayashi’s%20problem.pdf [consultat la 10.06.2014]”.
[7]„https://www.theguardian.com/business/2014/apr/10/tamiflu-saga-drug-trials-big-pharma”.
[8]„Studiul Cochrane a analizat date despre două medicamente din aceeași clasă: oseltamivir (comercializat sub numele de Tamiflu) și zanamivir (comercializat de compania GlaksoSmithKline sub denumirea Relenza). Din motive nu foarte clare (care pot avea legătură cu faptul că Tamiflu este mult mai prezent în conștiinţa publică decât Relezna și cu faptul că tendinţa autorităţilor a fost de achiziţiona mai mult oseltamivir decât zanamivir), știrile de presă s-au focalizat aproape exclusiv pe produsul companiei Roche. Rezultatele studiului Cochrane au fost în general asemănătoare pentru cele două medicamente, care acţionează în principal prin același mecanism (care este pus și el sub semnul întrebării de autorii analizei Cochrane).”
[9]„T. Jefferson, M.A. Jones, P. Doshi, C.B. Del Mar, R. Hama, M.J. Thompson, E.A. Spencer, I. Onakpoya, K.R. Mahtani, D. Nunan, J. Howick, C.J. Heneghan, „Neuraminidase inhibitors  for preventing and treating influenza in healthy adults and children“, Cochrane Database Syst Rev., 2014, 4:CD008965.”
[10]„„Tamiflu 30 mg hard capsules. Summary of product characteristics“, www.ema.europa.eu, [consultat la 11.06.2014]”.
[11]„H. Samji, A. Cescon, R.S. Hogg  et al., „Closing the gap: increases in life expectancy among treated HIV-positive individuals in the United States and Canada“, PLoS One, 2013, 8(12):e81355.”
[12]„R.T. Chung, T.F. Baumert, „Curing Chronic Hepatitis C — The Arc of a Medical Triumph“, N Engl J Med, 2014, 370, p. 1576-1578.”
[13]„M.J. Joyner, F.G. Prendergast, „Chasing Mendel: five questions for personalized medicine“, J Physiol., 2014, 592(Pt 11), p. 2381-2388.”

Note

„A. Li Wan Po, P. Farndon, N. Palmer, „Maximizing the value of drug stockpiles for pandemic influenza“, Emerg Infect Dis., 2009; 15 (10), p. 1686-1687.”
„J. Iskander, R.A. Strikas, K.F. Gensheimer, N.J. Cox, S.C. Redd, «Pandemic influenza planning, United States, 1978-2008», Emerg Infect Dis., 2013; 19(6), p. 879-85.”
„L. Song, „It is Unlikely That Influenza Viruses Will Cause a Pandemic Again Like What Happened in 1918 and 1919“, Front Public Health, mai 2014, 7;2:39, eCollection 2014.”
„Ibidem”.
„P.K. Biswas, M.Z. Islam, N.C. Debnath, M. Yamage, „Modeling and Roles of Meteorological Factors in Outbreaks of Highly Pathogenic Avian Influenza H5N1“, PLoS One, 2014, 9(6):e98471.”
„T. Jefferson, „Hayashi’s Problem“, disponibil la: http://chmg.cochrane.org/sites/chmg.cochrane.org/files/uploads/Jefferson_Hayashi’s%20problem.pdf [consultat la 10.06.2014]”.
„Studiul Cochrane a analizat date despre două medicamente din aceeași clasă: oseltamivir (comercializat sub numele de Tamiflu) și zanamivir (comercializat de compania GlaksoSmithKline sub denumirea Relenza). Din motive nu foarte clare (care pot avea legătură cu faptul că Tamiflu este mult mai prezent în conștiinţa publică decât Relezna și cu faptul că tendinţa autorităţilor a fost de achiziţiona mai mult oseltamivir decât zanamivir), știrile de presă s-au focalizat aproape exclusiv pe produsul companiei Roche. Rezultatele studiului Cochrane au fost în general asemănătoare pentru cele două medicamente, care acţionează în principal prin același mecanism (care este pus și el sub semnul întrebării de autorii analizei Cochrane).”
„T. Jefferson, M.A. Jones, P. Doshi, C.B. Del Mar, R. Hama, M.J. Thompson, E.A. Spencer, I. Onakpoya, K.R. Mahtani, D. Nunan, J. Howick, C.J. Heneghan, „Neuraminidase inhibitors  for preventing and treating influenza in healthy adults and children“, Cochrane Database Syst Rev., 2014, 4:CD008965.”
„„Tamiflu 30 mg hard capsules. Summary of product characteristics“, http://ema.europa.eu, [consultat la 11.06.2014]”.
„H. Samji, A. Cescon, R.S. Hogg  et al., „Closing the gap: increases in life expectancy among treated HIV-positive individuals in the United States and Canada“, PLoS One, 2013, 8(12):e81355.”
„R.T. Chung, T.F. Baumert, „Curing Chronic Hepatitis C — The Arc of a Medical Triumph“, N Engl J Med, 2014, 370, p. 1576-1578.”
„M.J. Joyner, F.G. Prendergast, „Chasing Mendel: five questions for personalized medicine“, J Physiol., 2014, 592(Pt 11), p. 2381-2388.”