Deşi rezultatele nu par încă spectaculoase, cel puţin la nivelul masei largi a populaţiei, probabil că cele mai remarcabile progrese în domeniul sănătăţii din ultimii 25 de ani se referă la cartografierea genomului uman (finalizată în anul 2003), a genomului altor specii animale şi vegetale şi la dezvoltarea bioinformaticii.

Aceste progrese par doar de un interes foarte limitat, relevante pentru o mână de cercetători, nu şi pentru omul obişnuit. Cei care cunosc domeniul ştiu însă că secvenţierea genomului uman este la fel de bogată în consecinţe – în domeniul sănătăţii şi al biologiei – precum cartografierea lumii după descoperirea continentului american, în secolele XVI-XVII. Ceea ce părea a fi doar un alt drum spre Indii s-a dovedit a schimba configuraţia geopolitică a planetei. În mod similar, ceea ce la prima vedere pare să fi fost doar un drum interior, o călătorie spre centrul celulei, de interes doar pentru specialişti, are potenţialul de a schimba vieţile oamenilor şi sistemele de sănătate în modalităţi la care nu ne gândim.

Cartografierea genomului uman şi bioinformatica, o nouă disciplină născută în acest sfert de veac la confluenţa informaticii cu genetica, au deschis drumul pentru ceea ce se numeşte „medicină personalizată“. Iar cuvântul „personalizată“ din această expresie are un înţeles deopotrivă foarte tehnic şi foarte profund: după cum fiecare om este un unicat din perspectiva combinaţiei unice de gene care îi definesc organismul, medicina personalizată se întrevede a fi realmente unică pentru acel individ, cu combinaţia lui unică de gene.

Mendel, Morgan și originile geneticii

Prima lucrare publicată în domeniul noii ştiinţe, care avea să fie numită genetică, a fost un articol de patru pagini din anul 1866, în care călugărul augustinian Gregor Mendel își prezenta concluzia, bazată pe analiza a aproape 30.000 de plante (mazăre[1]), că există legi care guvernează transmiterea caracterelor de la o generaţie la alta.

Cu toate acestea, în următorii 35 de ani, lucrarea a fost citată de numai trei ori. La moartea lui Mendel, un anunţ comemorativ menţiona în treacăt că cercetările pe hibrizi ale fostului călugăr „au deschis o eră nouă“. Era însă mai degrabă o apreciere politicoasă, într-un moment în care trebuie spus numai de bine. Autorul notei comemorative pare să fi acordat mai mare importanţă faptului că Mendel „cultivase legume excelente“i.

Abia spre începutul secolului al XX-lea articolul lui Mendel a fost redescoperit. Cu această ocazie, oamenii de ştiinţă au început să se împartă în mendelieni şi anti-mendelieni. Printre cei din urmă, un tânăr zoolog american, Thomas Hunt Morgan, a început o serie de experimente prin care era convins că va demonstra că Gregor Mendel greşise. Morgan nu cultiva mazăre, ci creştea o mică insectă numită popular musculiţa de oţet, iar de specialişti, Drosophila melanogaster Meigen. Ca şi mazărea, şi musculiţa de oţet are trăsături clare, uşor de studiat: ochi roşii sau verzi, aripi lungi sau scurte etc. Pornit cu avânt să demonstreze că Mendel se înşelase, la sfârşitul experimentelor sale Thomas Hunt Morgan s-a văzut nevoit să admită că Mendel avusese dreptate. Până la urmă, avea să fie o înfrângere plăcută pentru Morgan, dacă ne gândim că, în 1933, la 67 de ani, avea să fie recompensat cu un premiu Nobel[2], „pentru descoperirile sale referitoare la rolul jucat de cromozom în ereditate“. 

Proiectul Genomului Uman

După Morgan, cercetările s-au acumulat într-un ritm din ce în ce mai vertiginos, iar trecerea lor în revistă, fie şi pe scurt, ar excede cu mult spaţiul alocat acestui material. În 1953, James Watson şi Francis Crick au descifrat structura ADN, iar în 1961, Marshall Nierenberg a „spart“ codul genetic, descifrând corelaţia dintre cele patru „litere“ care alcătuiesc textul ADN (bazele azotate) şi cele 20 de „litere“ care formează proteinele (aminoacizii). Nu ştim dacă le-a trecut măcar prin gând acestor pionieri, acestor deschizători de drumuri, că în mai puţin de un secol, textul complet al ADN-ului unui om obişnuit va putea fi citit cu un cost de numai câteva mii de dolari.

Proiectul Genomul Uman (The Human Genome Project) a fost un proiect american cu participare internaţională, lansat în anul 1990. În aprilie 2003, acest demers ambiţios, care a costat circa 2 miliarde de dolari, era deja finalizat, înainte de termenul prestabilit şi în limita bugetului prevăzut. Consorţiul internaţional care gestiona proiectul a publicat o schiţă a secvenţei ADN specifice omului, ce se estimează că acoperă 99% din genomul uman şi are o acurateţe (exactitate) de 99,99%.

Cartografierea genomului uman a transformat corpul omenesc dintr-un terra incognita (un pământ necunoscut) într-un teritoriu pe care îl cunoaştem tot mai bine, existând în felul acesta o probabilitate tot mai mică de a ne rătăci. Dacă până la iniţierea marelui proiect, cercetătorii ezitau sau se contraziceau în privinţa numărului de gene (fiind avansate numere variind între 50.000 şi 140.000 de gene), astăzi ştim că numărul genelor care definesc proiectul de construcţie al organismului uman este mult mai mic, doar de cca. 21.000. Dar într-un fel, Proiectul Genomul Uman a fost doar o sămânţă care s-a dezvoltat vertiginos, cu numeroase ramuri. De exemplu, Atlasul Genomului Cancerului se estimează că este echivalentul a 20 de Proiecte Genomul Uman.

Genele deţin cheia multor boli

Acest demers ambiţios deja a condus la descoperirea a peste 1.800 de gene implicate în patologia unor boli mai frecvente sau mai rare. S-a ajuns în prezent la peste 2.000 de teste genetice pentru diverse afecţiuni, teste care ajută medicii să pună un diagnostic corect şi le permit pacienţilor să înţeleagă riscurile pe care boala le implică pentru ei sau potenţialii urmaşi.

Deşi unele aspecte fuseseră deja identificate înainte de anul 1989, ulterior acestui an şi în special ulterior finalizării Proiectului Genomul Uman, a devenit tot mai clar faptul că unele afecţiuni determinate genetic sunt monogenice (determinate de alterări la nivelul unei singure gene), în timp ce altele sunt multigenice şi plurifactoriale (determinate de mai multe gene, precum şi de factori externi, de mediu). Primele puteau fi studiate (deşi costurile erau mari) şi înainte de epoca genomicii; studierea celor din urmă era aproape imposibilă înainte de noile tehnologii ale ultimului sfert de veac. Dacă, tradiţional, se analiza un număr limitat de gene pentru un anumit pacient, în prezent testele de diagnostic pot examina un mare număr de gene (de exemplu, gene potenţial relevante pentru evenimentele cardiovasculare), iar mai recent se poate scana chiar şi întregul genom în legătură cu anumite afecţiuni (de exemplu, diabetul), pentru că adesea într-o boală sunt implicate mai multe gene, ale căror produse de expresie interacţionează într-o manieră pe care deocamdată o înţelegem prea puţin.

Asemenea teste generează volume mari, enorme de date (desemnate în jargonul tehnic prin expresia engleză big data, „date mari“), care necesită suportul (bio)informaticii pentru identificarea celor relevante şi înţelegerea lor. Noile tehnologii informatice fac posibil tot mai uşor ca, pentru fiecare genă alterată sau interacţiune proteică modificată, să se descopere noi medicamente care pot corecta efectele respectivei alterări.

Genele noastre şi mutaţiile lor (litere greşite în textul ADN) deţin cheia multora dintre afecţiunile la care suntem susceptibili. Chiar dacă genele nu înseamnă destin, uneori prezenţa anumitor gene sau mutaţii creşte considerabil riscul de apariţie a unei afecţiuni, iar cunoaşterea acestui fapt i-ar putea permite persoanei în cauză să se protejeze prin soluţii adecvate (în măsura în care acest lucru este fezabil, ceea ce nu se întâmplă întotdeauna). De aceea, o persoană ar putea fi interesată să ştie ce gene are, ce mutaţii sau versiuni atipice sunt prezente în anumite poziţii, pentru a-şi putea estima riscurile de boală pentru anumite afecţiuni: nu atât un fel de ghicit în gene, cât un fel de buletin meteo al stării de sănătate. Sunt deja companii care au întrezărit interesul consumatorilor în această direcţie şi oferă asemenea teste contra unor sume mai mici sau mai mari. Pe măsură ce fenomenul s-a democratizat, serviciile oferite de asemenea companii sunt chiar relativ ieftine. De exemplu, compania americană 23andMe oferă servicii de analiză a ADN-ului unei persoane pentru numai 99 de dolari (cca. 350 de lei) şi are deja circa 750.000 de clienţi. Pentru consumator, în afara preţului, totul se reduce la o probă de salivă. Compania pune apoi la dispoziţia clienţilor datele brute, neinterpretate (dar clientul are şi posibilitatea să solicite unui genetician sau unui medic interpretarea). Astfel de date le-au permis unor copii adoptaţi (în condiţii de anonimat) să-şi identifice părinţii sau rudele biologice, iar graţie serviciilor unor asemenea companii, surori şi fraţi care nu se cunoscuseră niciodată s-au întâlnit la vârsta maturităţii.

Farmacogenomica

O altă direcţie în care progresele realizate în ultimii 15 ani sunt impresionante, deşi datele disponibile până acum mai degrabă ilustrează ce urmează să se întâmple, este farmacogenomica. Aceasta evaluează sau stabileşte relaţia dintre profilul genetic al unei persoane şi efectele aşteptate ale unui medicament la acea persoană. De exemplu, medicamentul antiviral abacavir (utilizat în tratamentul HIV/SIDA) provoacă reacţii de hipersensibilizare (alergii) la persoanele purtătoare ale unei anumite versiuni ale genei HLA-B (o proteină importantă pentru sistemul imun), numită HLA-B*5701. Un medicament recent autorizat în tratamentul melanomului avansat (o formă de cancer al pielii), vemurafenib, este indicat doar la pacienţii care prezintă o anumită mutaţie într-o proteină numită BRAF (mutaţia V600E, numită astfel pentru că se referă la aminoacidul din poziţia 600 a acestei proteine). Informaţii de natură farmacogenomică sunt deja disponibile oficial pentru aproximativ 80 de medicamente, dar volumul acestor informaţii va creşte tot mai mult în perioada următoare.

Odată cu acumularea datelor referitoare la gene şi mutaţiile care stau la baza multor afecţiuni umane, realizăm tot mai mult că nu toate bolile sunt uniforme. Cel puţin în privinţa cancerului, aceste aspecte sunt tot mai evidente. De exemplu, cu peste 10 ani în urmă, un studiu clinic a încercat să evalueze eficacitatea a două medicamente mai noi, gefitinib şi erlotinib, în cancerul pulmonar fără celule mici. S-a observat atunci că doar aproximativ 10% dintre pacienţii trataţi au prezentat rezultate spectaculoase, un fapt considerat suficient, de către autoritatea americană în materie de medicamente (FDA), pentru a autoriza aceste tratamente. Mai târziu însă, s-a descoperit că la tratament au răspuns doar acei pacienţi care prezentau anumite mutaţii într-o proteină implicată în reglarea creşterii şi diviziunii celulare (receptorul factorului epidermic de creştere, EGFR), iar aceste mutaţii au oferit un criteriu de anticipare a răspunsului la tratament (un nou studiu a evidenţiat răspunsuri obiective la circa 70% dintre pacienţii care prezentau această mutaţie). În prezent, când este vorba de cancer, devine tot mai importantă înţelegerea mutaţiilor implicite şi a impactului pe care acestea îl au asupra răspunsului la tratament, precum şi asupra progresiei bolii.

Spre medicina personalizată

Faptul că înţelegem acum că, de exemplu, cancerul pulmonar fără celule mici nu este uniform, ci variază în funcţie de mutaţiile survenite la nivelul anumitor gene, ne apropie de înţelegerea conceptului de medicină personalizată. Şi este de presupus că vechiul dicton hipocratic „nu există boli, ci bolnavi“ rămâne perfect valabil în epoca genomicii.

Chiar şi în cazul unui cancer pulmonar fără celule mici care prezintă aceeaşi mutaţie activatoare la nivelul EGFR la doi pacienţi, aceştia se vor deosebi încă între ei în privinţa altor gene, care pot face ca răspunsul la un anumit medicament să fie diferit. S-ar putea ca medicamentul să fie deopotrivă de eficace la ambii pacienţi, dar din cauza versiunii diferite a unei anumite gene, unul dintre ei să prezinte un efect advers grav, care la celălalt nu se va manifesta. De aceea înţelegerea bolii şi determinarea tratamentului trebuie să fie cu adevărat personalizate.

Aceasta permite prefigurarea medicinii viitorului ca o medicină cu adevărat personalizată, adaptată fiecărui pacient. Aşa cum se întrevăd acum, lucrurile vor sta cam aşa: după anamneza clasică, pacientului i se va face o analiză genomică (ale cărei costuri nu vor fi cu mult mai mari decât ale multor analize de laborator actuale), în care fiecare genă va fi identificată exact. Prin compararea rezultatelor acestei analize cu o mare bază de date, un calculator îi va oferi medicului o listă de medicamente care au mare probabilitate să fie eficiente, precum şi o listă a efectelor adverse pe care, în funcţie de genele respective, pacientul le-ar putea prezenta la fiecare dintre respectivele medicamente. Aceasta îi va permite medicului ca (împreună cu pacientul) să aleagă medicamentul cu cel mai bun profil risc-beneficii (dacă toate medicamentele identificate vor avea efecte adverse, vor putea fi selectate cele cu reacţii adverse minore, nu grave).

Prea optimişti?

Desigur, nu totul este atât de roz pe cât pare, cunoştinţele sunt încă limitate, iar perspectivele foarte luminoase pot părea exagerate. De exemplu, cineva ar putea să se refere la fibroza chistică (mucoviscidoza), o boală ale cărei baze genetice sunt în prezent foarte bine înţelese (gena răspunzătoare de apariţia bolii a fost identificată în anul 1989), dar pentru care nu avem încă un tratament care să o vindece, deşi odată cu finalizarea Proiectului Genomul Uman se spera că aşa va fi. Progresele au fost mai lente decât s-a crezut iniţial. Explicaţia oferită de una dintre persoanele cu rol major implicate în acest proiect, Francis Collins, la aniversarea a 10 ani de la finalizarea proiectului, ar putea constitui o cheie pentru această dezamăgire: „Cei care oarecum s-au aşteptat la rezultate dramatice peste noapte ar putea să fie dezamăgiţi, dar ar trebui să ne amintim că genomica se supune Primei Legi a Tehnologiei: în mod invariabil, supraestimăm impactul pe termen scurt al noilor tehnologii şi subestimăm efectele lor pe termen lung.“

Proiectul Genomul Uman a fost cea mai curajoasă şi cea mai lungă și complexă călătorie spre interiorul fiinţei umane. Aceasta îl ajută pe om să se înţeleagă mai bine pe sine şi oferă cheia îmbunătăţirii sănătăţii fizice a fiecărei persoane, precum şi prelungirea vieţii cu 1, cu 5 sau poate cu 50 de ani. Acest proiect şi multele proiecte similare care generează petabaiţi de date[3] nu oferă însă o cheie și pentru îmbunătăţirea sănătăţii morale a umanităţii. În România, în sudul ori în nordul Africii, în Orientul Mijlociu, pe continentele americane sau în orice altă părticică a globului, omul pe care îl înţelegem atât de bine astăzi din perspectivă genetică rămâne la fel de enigmatic din punct de vedere moral. Omul iubeşte şi urăşte, fură şi dăruieşte, înşală şi se sacrifică, minte şi spune adevărul, abuzează şi îl respectă pe celălalt, profanează sau sanctifică. Şi dacă totuşi există unele indicii despre existenţa unor gene ale altruismului sau ale iubirii (în legătură cu oxitocina), nu s-a identificat şi nu se va identifica niciodată o genă a liberului-arbitru. Oamenii sunt liberi şi acţionează liberi înspre bine sau înspre rău (chiar dacă definiţia binelui şi cea a răului pot implica ele însele volume de text). Şi pare mai probabil ca omul[4] moral să se vindece mai degrabă prin credinţă şi etică decât prin terapii genice sau chimice.

Footnotes
[1]„Alesese mazărea pentru că aceasta prezenta un set de trăsături distincte, a căror transmitere de la o generaţie la alta în urma hibridizării (împerecherii), putea fi studiată cu uşurinţă: plante înalte şi pitice, plante cu flori albe şi violacee, plante cu boabe netede şi cu boabe zbârcite, plante cu păstăi galbene şi cu păstăi verzi etc. ”.
[2]B. Feldman, The Nobel Prize: A History of Genius, Controversy, and Prestige, Arcade Constable & Robinson distributor, New York London, 2013.
[3]„Din anul 2003 până în prezent, s-au acumulat petabyţi de informaţii (1 petabyte = 1.000 terabyţi, 1 terabyte = 1.000 gigabyţi) referitoare la gene, la proteinele pe care le codifică genele, la interacţiunile dintre ele şi la gene omoloage de la alte organisme animale şi vegetale.”
[4]Edelson E., Gregor Mendel and the Roots of Genetics, Oxford University Press, New Yorl (NY), 1999.

Note

E., Edelson, Gregor Mendel and the Roots of Genetics, Oxford University Press, New Yorl (NY), 1999.
Feldman, B., The Nobel Prize: A History of Genius, Controversy, and Prestige, Arcade Constable & Robinson distributor, New York London, 2013.
„Alesese mazărea pentru că aceasta prezenta un set de trăsături distincte, a căror transmitere de la o generaţie la alta în urma hibridizării (împerecherii), putea fi studiată cu uşurinţă: plante înalte şi pitice, plante cu flori albe şi violacee, plante cu boabe netede şi cu boabe zbârcite, plante cu păstăi galbene şi cu păstăi verzi etc. ”.
„Din anul 2003 până în prezent, s-au acumulat petabyţi de informaţii (1 petabyte = 1.000 terabyţi, 1 terabyte = 1.000 gigabyţi) referitoare la gene, la proteinele pe care le codifică genele, la interacţiunile dintre ele şi la gene omoloage de la alte organisme animale şi vegetale.”